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第五章 栓劑

本章分值分布：2-4分

大綱要求：

（一）基本要求

栓劑的分類、特點(diǎn)與質(zhì)量要求

（二）栓劑基質(zhì)

1基質(zhì)的作用與要求

2常用基質(zhì)與附加劑

（三）栓劑的作用及影響栓劑中藥物吸收的因素

（四）栓劑的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)

重點(diǎn)：

常用栓劑基質(zhì)與附加劑

栓劑的作用與特點(diǎn)

栓劑的質(zhì)量檢查

難點(diǎn)：

影響藥物吸收的因素

栓劑的制備

知識(shí)點(diǎn)一、概述

（一）栓劑的概念

栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成腔道給藥的固體制劑。

（二）栓劑的種類

按腔道分

（直腸栓：約2g；陰道栓約5g）

按范圍分：局部作用、全身作用

按劑型分：普通栓、中空栓、雙層栓

（三）栓劑的質(zhì)量要求

外形完整光滑，無(wú)刺激性

有適宜的硬度、韌性

塞入腔道后，應(yīng)能溶化、軟化、融化

知識(shí)點(diǎn)二、栓劑基質(zhì)

（一）理想基質(zhì)的要求

ø  室溫下具有一定硬度，遇體溫時(shí)能熔化、溶解或軟化

ø  不與主藥起作用，也不妨礙主藥作用及含量測(cè)定

ø  冷卻時(shí)能充分收縮，易脫模

ø  無(wú)毒、無(wú)刺激性、穩(wěn)定

ø  具有潤(rùn)濕和乳化的性質(zhì)，水值較高。

ø  釋藥速度符合治療要求：釋藥慢/局部作用

                                      釋藥快/全身作用

ø  油脂性基質(zhì)要求：酸價(jià)＜0.2   皂化價(jià)200-245  碘價(jià)＜7

（二）油脂性基質(zhì)

1．可可豆脂：在常溫下為黃白色固體，可塑性好，無(wú)刺激性。熔點(diǎn)為30～35℃，加熱至25℃時(shí)開始軟化，在體溫下可迅速融化。在10～20℃時(shí)易粉碎成粉末。

•       本品是天然產(chǎn)物，其化學(xué)組成為脂肪酸甘油酯?？煽啥怪哂卸嗑?，有僅 α、β、β’、γ等四種晶型。

•       為避免發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，通常應(yīng)采用緩慢加熱升溫，待可可豆脂熔化2／3時(shí)，停止加熱，讓余熱使其完全熔化；或在熔化的可可豆脂中加入少量穩(wěn)定晶型，以促使不穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定晶型；也可在其熔化凝固時(shí)，將溫度控制在28～32℃幾小時(shí)或幾天，使不穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定晶型。每100g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5％～10％吐溫60可增加吸水量，且還有助于藥物混懸在基質(zhì)中。

關(guān)于可可豆脂的說(shuō)法，錯(cuò)誤的是（  ）

a可可豆脂在常溫下為黃白色固體，可塑性好

b可可豆脂具有多晶型

c可可豆脂不具有吸水性

d可可豆脂在體溫下可迅速融化

e可可豆脂在10-20℃易粉碎成粉末

答案：c

2.半合成脂肪酸甘油酯 

有適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗  

椰油酯、棕櫚酸酯、山蒼子油脂

硬脂酸丙二醇酯

（三）水溶性基質(zhì)

1.甘油明膠：

（1）塞入腔道后可緩慢溶于分泌物中延長(zhǎng)藥物的療效。

（2）常用量為水:明膠:甘油＝10:20:70；其溶出速度與甘油、明膠、水的用量有關(guān)。

（3）易霉變，應(yīng)加入抑菌劑，不能與鞣酸、重金屬鹽等配伍。

2.聚乙二醇（peg）：

（1）低熔點(diǎn)基質(zhì)：peg1000∶peg4000（96∶4）

（2）高熔點(diǎn)基質(zhì)：peg1000∶peg4000（75∶25）

（3）為避免刺激性可加入20%的水。

（4）不能與銀鹽、鞣酸、氨替比林、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。水楊酸使其軟化，乙酰水楊酸與其形成復(fù)合物，巴比妥鈉等許多藥物可在聚乙二醇中析出。

3．非離子型表面活性劑類

（1）聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類：商品名為myri52，商品代號(hào)“s-40”。

（2）泊洛沙姆：商品名為普朗尼克。本品有多種型號(hào)，隨聚合度增大，物態(tài)從液態(tài)、半固態(tài)至蠟狀固體，易溶于水。較常用的型號(hào)為188型，熔點(diǎn)為52℃。

常用的油脂性栓劑基質(zhì)有 （ ）

a.可可豆脂

b.椰油酯

c.山蒼子油酯

d.甘油明膠

e.聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類

答案：abc

（四）附加劑
1.表面活性劑：增加藥物的親水性；
2.抗氧劑：抗氧化作用，叔丁基對(duì)羥基茴香醚（bha)、叔丁基對(duì)甲酚（bht)、沒食子酸酯類等；
3.防腐劑：含水性溶液的栓劑的防腐抑菌，如羥苯酯類；
4.硬化劑：加入白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟等調(diào)節(jié)硬度；

5.乳化劑：乳化作用；
6.著色劑：著色；
7.增稠劑：常用氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁等；
8.吸收促進(jìn)劑：非離子表面活性劑等

能促進(jìn)可可豆脂基質(zhì)釋放藥物的物質(zhì)是（ ）

a鯨蠟醇     

b吐溫80

c羥苯烷酯   

d白蠟

e叔丁基羥基茴香醚

答案b

知識(shí)點(diǎn)三、栓劑的作用及影響藥物吸收的因素

（一）栓劑的作用及其特點(diǎn)

1．局部作用：通常將潤(rùn)滑劑、收斂劑、局部麻醉劑、甾體、激素以及抗菌藥物制成栓劑，可在局部起通便、止痛、止癢、抗菌消炎等作用。例如用于通便的甘油栓和用于治療陰道炎的洗必泰栓等均為局部作用的栓劑。

2．全身作用：物經(jīng)直腸黏膜上皮細(xì)胞吸收途徑主要有兩條，一條是經(jīng)直腸上靜脈經(jīng)門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。另一條是通過直腸中靜脈和直腸下靜脈及肛管靜脈而入下腔靜脈，繞過肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)。因此，栓劑引入直腸的深度愈?。ù蠹s距肛門約2cm處），栓劑中藥物在吸收時(shí)不經(jīng)肝臟的量愈多。此外有人研究指出，直腸淋巴系統(tǒng)對(duì)藥物的吸收幾乎與血液處于相同的地位，所以是藥物吸收的另一條重要途徑。

用于全身治療的肛門栓劑、含藥灌腸劑等，與口服給藥相比有以下特點(diǎn)：①藥物不受胃腸ph或酶的破壞。②對(duì)胃有刺激的藥物可經(jīng)直腸給藥。③藥物從直腸吸收，可以避免口服時(shí)受肝臟首過作用的破壞，還可以減少藥物對(duì)肝臟的毒性和副作用。④藥物直接從直腸吸收比口服受干擾少。⑤栓劑的作用時(shí)間比一般口服片劑長(zhǎng)。⑥對(duì)不能或不愿吞服藥物的患者或兒童，直腸給藥比較方便。⑦對(duì)伴有嘔吐的患者是一種有效的用藥途徑。

有關(guān)栓劑的不正確表述是

a.栓劑在常溫下為固體

b.最常用的是肛門栓和陰道栓

c.直腸吸收比口服吸收的干擾因素多

d.栓劑給藥不如口服方便

e.甘油栓和洗必泰栓均為局部作用的栓劑

答案：c

（二）影響藥物吸收的因素

1．生理因素　

用藥部位：距肛門2cm處

直腸的ph值：通常直腸液ph值約為7.4，無(wú)緩沖能力。因此，藥物進(jìn)入直腸后，直腸的ph值是由被溶解的藥物所決定的。

直腸無(wú)糞便存在。

栓劑在直腸保留的時(shí)間。

腹瀉、直腸脫水者一般不宜使用。

2．藥物的理化性質(zhì)

（1）溶解度：一般水溶性大的藥物吸收較多，因?yàn)樗幬镆子谌芙庠隗w液中，實(shí)際上增加了藥物與吸收部位的接觸面，從而增加吸收。對(duì)于難溶性藥物可用其溶解度大的鹽類或衍生物制成油溶性基質(zhì)的栓劑，以利于吸收。

（2）粒徑：藥物在基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時(shí)，其粒徑大小能影響吸收，小粒子有利于釋放與吸收。因此，一般制備混懸型栓劑的藥物都宜微粉化。

（3）脂溶性與解離度：脂溶性好、不解離型的藥物透過性好、最易吸收；未解離的分子愈多、透過性愈好，吸收愈快；高度解離的藥物，如季銨鹽類化合物透過極微或不透過、很難吸收。通常弱酸性藥物pk_a>4.3，弱堿性藥物pk_a<8.5，吸收均較快，弱酸性藥物pk_a<3，弱堿性藥物pk_a>10，吸收則慢，而藥物的解離度可受用藥部位ph值的影響，故降低弱酸性藥物ph值或升高弱堿性藥物ph值均可增加吸收。

3．基質(zhì)和附加劑：對(duì)于起全身作用的栓劑，要求藥物在腔道里能從基質(zhì)中迅速釋放、擴(kuò)散、吸收。但由于基質(zhì)種類和性質(zhì)不同，釋放藥物的速率和對(duì)藥物影響的機(jī)理也不同。實(shí)驗(yàn)表明，基質(zhì)的溶解行為正好與藥物相反時(shí)，有利于藥物釋放，增加吸收。

為增加栓劑中藥物的吸收，可加入表面活性劑等附加劑。

若全身作用栓劑中的藥物為脂溶性，宜選基質(zhì)為（ ）

a.可可豆脂                

b.椰油脂

c.硬脂酸丙二醇酯          

d.棕櫚酸酯

e.聚乙二醇

答案：e

知識(shí)點(diǎn)四、栓劑的制備

（一）處方設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的問題

1.用藥目的

局部作用還是全身作用？   用藥部位？

2.藥物   釋放速度、全身or局部

3.基質(zhì)的選用

局部作用的栓劑只在腔道局部起作用，應(yīng)選用熔化、液化慢，釋藥慢、藥物不被吸收的基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的局部作用栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較油脂性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部療效。如甘油明膠常用作局部殺蟲、抗菌的陰道栓的基質(zhì)。

全身作用的栓劑宜選用能加速藥物釋放與吸收的基質(zhì)。宜選擇與藥物溶解行為相反的基質(zhì)。

4.置換價(jià)：是指藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值，為該藥物的置換價(jià)。計(jì)算公式為：f=w/（g-（m-w）

式中：m：含藥栓的平均重量；w：每個(gè)含藥栓的平均含藥重量；（m－w）：含藥栓中基質(zhì)的重量；g：純基質(zhì)栓的平均栓重量；f：置換價(jià)。

則含藥栓所需要的基質(zhì)的重量x
　　x = （g-w/f）×n
　　n表示欲制備栓劑的數(shù)量。

例：制備0.2g的鞣酸肛門栓10枚，肛門栓的模型一般為2g，鞣酸的置換價(jià)1.6，所以此處方中可可豆脂的重量（x）為：

x =（g-w/f）　                                                           

n =（2–0.2/1.6）×10 = 18.75g

（二）制備方法

1.熱熔法    應(yīng)用最廣泛   栓模   基質(zhì)熔融達(dá)2/3時(shí)停止加熱   自動(dòng)化模制機(jī)

2.冷壓法   主要用于油脂性基質(zhì)栓劑。冷壓法避免了加熱對(duì)主藥或基質(zhì)穩(wěn)定性的影響，不溶性藥物也不會(huì)在基質(zhì)中沉降。

3.搓捏法

脂肪性基質(zhì)—三者均可

水溶性基質(zhì)—熱熔法

知識(shí)點(diǎn)五、栓劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

ø  質(zhì)量檢查項(xiàng)目和方法

外觀應(yīng)光滑、無(wú)裂縫、不起霜或變色，并應(yīng)作重量差異、融變時(shí)限等項(xiàng)目檢查。

(一)重量差異   檢查法為：取栓劑10粒，精密稱出總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量。取每粒重量與平均粒重相比較（凡標(biāo)示粒重的栓劑，每粒重與標(biāo)示粒重相比較），超出限度的藥粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。

凡規(guī)定檢查含量均勻度的栓劑，一般不再進(jìn)行重量差異的檢查。

 

（二）融變時(shí)限：測(cè)定栓劑在體溫（37±1℃）下軟化、溶化或溶解的時(shí)間。

方法是：取栓劑3粒，在室溫放置1h后，分別按融變時(shí)限檢查的裝置和檢查方法檢查，除另有規(guī)定外，脂肪性基質(zhì)的栓劑應(yīng)在30min內(nèi)全部融化或軟化變形或觸壓時(shí)無(wú)硬心，水溶性基質(zhì)的栓劑應(yīng)在60min內(nèi)全部溶解。

（三）微生物限度

直腸給藥栓劑細(xì)菌數(shù)每１g不得過1000個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過100個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌每1g不得檢出。陰道給藥栓劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過100個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過10個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g不得檢出。

（四）體外溶出試驗(yàn)與體內(nèi)吸收試驗(yàn)

（1）體外溶出速度試驗(yàn)：試驗(yàn)方法是將待測(cè)栓劑置于透析管濾紙筒或適宜的微孔濾膜中，浸入盛有介質(zhì)并附有攪拌器的容器中，于37c（=每隔一定時(shí)間取樣測(cè)定，每次取樣后補(bǔ)充適量溶出介質(zhì)，使總?cè)莘e不變，求出從栓劑透析至外面介質(zhì)中的藥物量，作為在一定條件下基質(zhì)中藥物溶出速度的指標(biāo)。

（2）體內(nèi)吸收試驗(yàn)：先進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，可用家兔或狗。開始時(shí)劑量不超過口服劑量，以后再二倍或三倍地增加劑量。給藥后，按一定的時(shí)間間隔抽取血液或收集尿液，測(cè)定藥物濃度，描繪出血藥濃度-時(shí)間曲線（或尿中藥量與時(shí)間關(guān)系），計(jì)算出體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，最后求出生物利用度。志愿者體內(nèi)吸收試驗(yàn)方法與此相同。

不作為栓劑質(zhì)量檢查的項(xiàng)目是（ ）

a.熔點(diǎn)范圍測(cè)定　　

b.融變時(shí)限檢查

c.重量差異檢查　　

d.藥物溶出速度與吸收試驗(yàn)

e.稠度檢查

答案：ae